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1.2020年ips细胞治疗糖尿病研究进展综述
2.iPS细胞重编程实验相关实验材料
诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）最初是日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型。随后世界各地不同科学家陆续发现其它方法同样也可以制造这种细胞。
2012年10月8日，John B. Gurdon 与 Shinya Yamanaka 因此获得诺贝尔生理学和医学奖。
日本京都大学诱导多功能干细胞（ips细胞）研究所的研究人员日前在日本再生医疗学会年会上宣布，他们已经成功培养出231种难治疾病的ips细胞，约占*家认定的306种难治疾病的80％。这些干细胞将可作为疾病模型用于研究疾病的成因并开发相关药物。
该所研究人员指出，欧美虽然有同样的研究，但目前日本培育和保存的难治疾病的ips细胞种类是最多的。这些干细胞不仅可用于该所的相关研究工作，还可以供大学、制药公司以及其他科研机构使用。
这些干细胞由帕金森病、肌萎缩侧索硬化、克罗恩病等各种难治疾病患者的血液等培养而来，带有疾病的遗传信息。研究人员可利用这些干细胞培养出其他各种组织细胞，从而研究各种难治疾病的成因并开发新药，尤其是治疗罕见病的药物。
优点：
与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植技术不同，iPS技术不使用胚胎细胞或卵细胞，因此没有伦理学的问题。
利用iPS技术可以用病人自己的体细胞制备专有的干细胞，所以不会有免疫排斥的问题。
展望：
由于iPS干细胞自身的安全性问题，到2012为止，iPS干细胞还无法应用于临床治疗，要得到安全实用的有临床应用价值的治疗型iPS干细胞，必须避免使用整合性病毒以及有致癌性的外源基因。根据iPS干细胞在短时间内取得的一系列突破，可以预见，iPS干细胞必将解决人类面临的各种疾患。但是还面临许多急待突破瓶颈和需要深入研究的领域：
（1）研究iPS干细胞自我复制、增殖和分化等的调控机制及iPS干细胞体外定向诱导分化机制；
（2）充分评价iPS干细胞临床应用的安全性；
（3）建立无遗传修饰的iPS干细胞制备方法（ 如仅利用蛋白或小分子化合物即将人的细胞重编程为iPS干细胞）。
日本研发新iPS细胞制作技术 可用于糖尿病治疗
日本京都大学一个研究小组最新发布的研究成果显示，他们利用人类诱导多功能干细胞（iPS细胞），制作了能发育成胰腺细胞的胰芽细胞，移植到实验鼠体内后，确认能正常发挥作用。未来有望利用这一技术开发糖尿病新疗法。
胰脏β细胞负责分泌胰岛素，自人类多能性干细胞（ES细胞及iPS细胞）制作胰脏β细胞后，将其移植至患者皮下等处，以此作为糖尿病的根治途径，上述再生医疗受到世界的高度瞩目，但是，如何大量且稳定制作胰脏前体细胞一直是个难题。日前，京大iPS细胞研究所利用iPS细胞成功研发出可大量制作胰脏前体细胞的培养增殖法，这无疑让1型糖尿病的治疗大步前行。
干细胞技术治疗糖尿病的主要策略
干细胞技术治疗糖尿病目前有两种思路: 一是在实验室条件下将干细胞诱导分化为胰岛样细胞后再 移植至体内; 二是直接移植干细胞或干细胞巢 居的组织. 值得关注的是, 干细胞技术在研究胰 腺的胚胎发育、糖尿病的发病机制、药物筛 选、基因治疗等方面也具有潜在的应用价值, 是糖尿病治疗学研究的有力工具。
干细胞技术治疗糖尿病的潜在机制
胰岛β细胞总量丢失和胰岛素分泌功能障碍是糖尿病发生的主要机制。 1型糖尿病患者因自身免疫损伤, 胰岛β细胞数量进行性丧失, 因此补充胰岛β细胞数量是一种潜在的治疗方法. 2型糖尿病晚期 也存在严重的胰岛素分泌功能缺陷, 故补充足量的胰岛β细胞亦能恢复正常的血糖水平。利用干细胞技术治疗糖尿病的主要理论依据是干细胞具有强大的增殖能力和向胰岛素分泌细胞分化的潜能, 从而为机体补充胰岛β细胞数量, 重建内源性胰岛素分泌功能。
此外, 成体干细胞移植治疗糖尿病还可能存在其他的作用机制。 例如, 间充质干细胞移植可 纠正胰岛内的免疫损伤, 重建胰岛局部的免疫平衡, 从而达到治疗1型糖尿病的作用。间充质干细胞还可能释放各种细胞生长因子, 促进胰岛β细胞的增殖和(或)胰腺干细胞的分化。
干细胞定向分化为胰岛样细胞的研究进展
利用干细胞体外诱导分化的策略将有望为糖尿 病患者提供具有内分泌功能的胰岛细胞, 为糖 尿病治疗学的进步提供了潜在的希望。
ES细胞定向分化为胰岛样细胞
在体外诱导分化为胰岛素分泌细胞的研究中, ES细胞是目 前研究最为深入的干细胞类型. 2001年, Assady 等[23] 首次报道了hES细胞所形成的拟胚体中有 1%-3%细胞呈胰岛素阳性染色, 证实hES细胞可 自发分化为胰岛素分泌细胞. 为了获得较高比 例的胰岛素分泌细胞, 人们采取了多种体外定向诱导分化的策略, 其中包括: (1)利用基因工程 技术将胰岛发育过程中重要的转录调控因子导 入ES细胞中, 启动其定向分化; (2)在培养体系中 添加各种生物因子或小分子, 模拟体内胰岛的 发育过程, 诱导形成胰岛素分泌细胞; (3)采用胰岛β细胞系、胎儿胰岛或发育增殖的胰腺组织 制备的条件培养基进行干预或直接与上述组织 或细胞共培养或共移植, 可诱导ES细胞定向分化为胰岛素分泌细胞。
iPS细胞定向分化为胰岛样细胞
基于iPS细胞与ES细胞极大的相似性以及ES细胞定向分化研究中深厚的技术积淀, iPS细胞的应用基础研究得以迅速开展. 2008年Alipio等将小鼠皮肤成纤维 细胞制备的iPS细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞, 将这些细胞经肝脏门静脉注入1型和2型糖尿病小鼠体内, 可提高胰岛素释放水平, 改善小 鼠的高血糖状态, 糖化血红蛋白(HbA1c)水平亦 趋于正常. 上述结果表明, iPS细胞治疗糖尿病已经很早以前已经在动物模型中取得成功。
iPS细胞前夜
应该已经有很多人都知道，还在iPS细胞登场之前，多能干细胞作为左右再生医疗研究的方向的最重要的存在而受到瞩目。它就是胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ES细胞）。还处在刚刚发生的初级阶段的囊胚中，存在着拥有多能性的细胞集团。将其取出后，保持其能力并将其成功地群体化成为细胞系，除了1981年马丁·埃文斯获得成功的实验鼠ES细胞，1998年杰姆斯·汤姆森宣布成功制作了人体细胞。
人体ES细胞在原理上不仅可以制作出构成人体的所有细胞种，而且还能半永久性地不断增加这种细胞。只要利用这种能力，获取分化细胞，就能恢复因变性疾患等失去的功能。但是，由于制作这种细胞绝对需要受精卵，所以其是非引起了巨大的讨论。作为制作ES细胞的材料而使用的是通过体外受精制造出来、以冷冻保存状态保存的、未放回人体内、本应被废弃的“剩余胚胎”。但是，由于剩余胚胎也只要移植到子宫，就有可能作为人而诞生，所以有人指出，这么做其实就是侵害了剩余胚胎潜在性的作为人的尊严。
在日本，在ES细胞的研究中必须要通过双重审查，一个是设置于1998年当时称为科学技术会议生命伦理委员会内的人体胚胎研究小委员会，另一个是于2001年告示和实施该讨论结果的《人体ES细胞的制作及使用相关指针》的内容，因而条件十分苛刻，在日本的研究与美国和英国相比就更为困难。
在回避这些问题点的同时，又想要创造出具备ES细胞能力的细胞，在山中教授这样的理念下诞生的便是iPS细胞。由于iPS细胞可以通过身体细胞制作，因此就不必使用受精卵，只要使用自身细胞，就能避免免疫学意义上的排斥反应。为此，它取代了ES细胞，成为再生医疗核心存在。
iPS细胞的制作法和安全性
iPS细胞运用病毒运载体把在ES细胞中活跃地发挥作用的四个转录因子导入分化的体细胞中，制作而成。通过这一做法，乍一看就好像是从皮肤和血液这些体细胞，成功地制造出类似于ES细胞的状态，也就是“初始化”。但是，由于这种做法需要导入基因后用于再生医疗，因此就有人指出在安全性上存在着问题。另外，“形成畸胎瘤”也作为问题点而被指出。其原因是源自iPS细胞和ES细胞自身所拥有的性质本身。很棘手的是这又是类似于iPS细胞和ES细胞这种多能干细胞所必须具备的能力。
将未加以分化的多能干细胞移植到破坏了免疫功能的实验鼠身上，接受移植的实验鼠体内会形成肿瘤。这是被称为畸胎瘤的肿瘤，是一种包含像神经或皮肤那样的外胚叶性的组织、胰脏和肝脏那样的内胚叶性组织，以及像血液和骨头那样中胚叶性细胞，无秩序地增殖和分化的细胞集团。同时，能否在实验鼠体内让其生成畸胎瘤，这也是细胞多能性的证明。这就是说，假如在使其分化为标的种类细胞的集团中，还残留着未分化或未完全分化的iPS细胞，那么一旦被移植到体内就会引发畸胎瘤。
为了消除类似的问题点，就如中川老师他们所介绍的那样，更为安全的制作iPS细胞的方法和培养法的研究、以及找出初始化的规律，这些一直都作为大型研究领域而受到重视。其结果就是iPS细胞的制作方法和培养方法发生了巨大的变化，与2007年当时相比，其安全性已经得到大幅度的提高。
iPS细胞研究栋内4楼的开放研究所内场景（拍摄：2010年6月，京都大学iPS细胞研究所）